Camidge 說，非小細(xì)胞肺癌治療的許多重大進(jìn)展都來自于定義這種疾病的分子特異性亞群，研究人員已經(jīng)能夠開發(fā)出針對性的治療方法。到目前為止，所有這些子集都是基于基因突變或基因重排 (即兩個獨立的基因融合產(chǎn)生一個致癌基因)。

“我們開始意識到，非小細(xì)胞肺癌不是一種疾病，"Camidge 說?！霸谶^去 15 年左右的時間里，我們開始在這張保護(hù)傘內(nèi)把不同的疾病分開?，F(xiàn)在，至少有 8 種不同的分子特異性亞型已經(jīng)獲得 fda 批準(zhǔn)。"

基因擴(kuò)增是癌癥的驅(qū)動因素

這篇題為 “Crizotinib 在 met 擴(kuò)增 NSCLC 患者中的應(yīng)用" 的新論文發(fā)表在《胸腫瘤雜志》(Journal of Thoracic Oncology) 6 月刊上，介紹了定義 NSCLC 亞群的第三種方法，可以用特定藥物進(jìn)行靶向。而不是突變或基因重排，這第三類代表致癌基因激活通過基因擴(kuò)增。當(dāng)某一特定基因的拷貝數(shù)量增加時，就會出現(xiàn)基因擴(kuò)增，但這一過程很難識別。

“不像基因突變或基因重排——要么存在要么不存在——基因擴(kuò)增是一個持續(xù)的變量，"Camidge 說。“你需要多復(fù)印幾份才會有效果?" 這是一個基因的增加，因為它對癌癥如此重要，還是它被染色體同一部分的許多其他基因的增加所拖累? 你把切割點放在哪里來說明這個關(guān)卡重要而這個關(guān)卡不重要? 這就是為什么將基因擴(kuò)增確定為非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動因素具有挑戰(zhàn)性的原因。"

在這項研究中，Camidge 和其他研究人員在輝瑞贊助的研究中專門關(guān)注 MET 擴(kuò)增。MET 是一種編碼通常參與細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)的基因。雖然正常情況下可以很好地控制它，但它可能會變得失調(diào)，并驅(qū)動一些癌癥的行為。這種情況有時會由于基因突變或基因重排而發(fā)生，但也可能通過基因擴(kuò)增而發(fā)生。

如果 MET 擴(kuò)增是一些患者的癌癥驅(qū)動因素，那么抑制 MET 可以減緩或停止這些患者的 NSCLC 的進(jìn)展是有道理的。

為了驗證這一理論，該研究要求醫(yī)院和癌癥中心使用一種叫做熒光原位雜交 (FISH) 的基因測試，對來自非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行 MET 擴(kuò)增。在 CU 和其他一些地方，MET FISH 測試是由 Marileila Varella-Garcia 博士完成的，她是醫(yī)學(xué)院前醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授 (現(xiàn)已退休)。

在研究期間，共有 88 名 MET 擴(kuò)增水平不同的患者接受了克唑替尼。盡管克里唑替尼目前被許可作為一種 ALK(間變性淋巴瘤激酶) 和 ROS1 (c-ros 致癌基因 1) 抑制劑，用于治療一些其他亞型 NSCLC。，它也是 MET 抑制劑。

結(jié)果顯示，MET 擴(kuò)增水平最高的患者對克唑替尼治療的反應(yīng)率最高，經(jīng)歷更長的無腫瘤進(jìn)展生存期，而 MET 擴(kuò)增水平較低的患者對治療的反應(yīng)較差。

這項始于 2006 年的研究是最大的努力之一，旨在確定 MET 基因擴(kuò)增有意義水平的相關(guān)診斷測試，并證明 MET 抑制劑藥物對治療由 MET 擴(kuò)增驅(qū)動的 NSCLC 患者有效。

Camidge 說:“對于這種罕見的肺癌亞型來說，這是一個漫長而艱難的過程，但我認(rèn)為這是一個相當(dāng)好的證據(jù)，證明有一些患者僅僅是 MET 擴(kuò)增導(dǎo)致了他們的癌癥。"

為見過擴(kuò)增檢測和治療

Camidge 說，MET 擴(kuò)增驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌之所以*，有很多原因。首先，它非常罕見，只占所有非小細(xì)胞肺癌的不到 1%。

第二，它往往發(fā)生在那些通常不被確定為有致癌因素的肺癌患者中，包括吸煙者和老年人。

“這不是你的經(jīng)典驅(qū)動癌基因亞型，" 他說?！八鶗蚱拼蠖鄶?shù)我們通常與致癌基因聯(lián)系在一起的規(guī)則，即它們通常在年輕人和從不吸煙的人身上發(fā)現(xiàn)。所以，即使你是吸煙者，即使你年紀(jì)較大，如果你的醫(yī)生沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動癌基因，他們沒有尋找 MET 擴(kuò)增，他們應(yīng)該考慮一下。"

正因為如此，Camidge 說，沒有確定驅(qū)動癌基因的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該考慮進(jìn)行 MET 擴(kuò)增檢測。他特別推薦使用這項研究中使用的 FISH 檢測方法，而不是僅僅依賴于下一代測序，這是一種不同類型的基因檢測，在識別 MET 擴(kuò)增時可能返回假陰性。

Camidge 說:“雖然一些測序測試可以與 FISH 測試相比較，可靠地檢測出基因擴(kuò)增，但其他的不能。"“這一切都隱藏在每個商業(yè)公司或?qū)W術(shù)實驗室用來分析測序數(shù)據(jù)的軟件中。我認(rèn)為，在不久的將來，隨著我們更好地定義我們所尋找的 MET 拷貝數(shù)信息的臨床相關(guān)性，這種差異就會出現(xiàn)。"


當(dāng)使用抑制劑治療遇到 amplification-driven NSCLC 患者, Camidge 說制藥公司開始探索滿足放大作為額外的新的和現(xiàn)有的目標(biāo)滿足抑制劑, 而且他希望團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)將有助于告知研發(fā)最終幫助病人。

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來源：生物360

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