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腫瘤細胞“休眠”機制,有效預(yù)防轉(zhuǎn)移癌,胎牛血清助力細胞研究

更新時間:2021-06-25  |  點擊率:713

癌癥,威脅人類健康的奪命殺手,向來是科學家們致力于解決的重要領(lǐng)域。罹患癌癥對于患者來說已經(jīng)是壓力巨大,而癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散則更讓患者們失去了一絲希望。在很多癌癥患者身上,原發(fā)性腫瘤在被切除后,仍會有一部分腫瘤細胞在治療中生存下來而逃脫轉(zhuǎn)移至其他器官,從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。這些逃逸了的腫瘤細胞會在很長一段時間處于休眠狀態(tài),很難被檢測到,因此會讓癌癥治療的有效性大打折扣。

近日,來自瑞士巴塞爾大學的研究團隊在 Nature 發(fā)表了題目為 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的文章,他們采用乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型在小鼠身上進行試驗,從而揭示了腫瘤細胞休眠機制,并為預(yù)防癌細胞轉(zhuǎn)移提供了新的解決方法。

 

文章指出,腫瘤休眠與自然殺傷細胞(natural killer cells,NK cells)和肝星狀細胞 (hepatic stellate cells, HSCs)息息相關(guān),這兩類細胞在腫瘤細胞過程中發(fā)揮著重要作用。

在這項試驗中,研究人員首先采用整體轉(zhuǎn)錄組分析的方式,將試驗分為腫瘤細胞休眠、腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和無腫瘤細胞三組,用以探索自然殺傷細胞與腫瘤休眠的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),自然殺傷細胞的標記基因在腫瘤休眠基質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄豐度明顯高于腫瘤轉(zhuǎn)移組,同時,在腫瘤休眠環(huán)境中,自然殺傷細胞是一種數(shù)量增加了的免疫細胞,而對比之下,腫瘤轉(zhuǎn)移環(huán)境內(nèi)的自然殺傷細胞則少得多,取而代之的是骨髓源亞群。因此,研究人員推斷,自然殺傷細胞決定了腫瘤細胞的狀態(tài),當其數(shù)量增多時,將會維持腫瘤細胞的休眠狀態(tài),抑制其激活。

 

試驗流程與分組

 

自然殺傷細胞在三組內(nèi)的數(shù)值

那么,自然殺傷細胞是如何保持腫瘤細胞“永眠不醒”的呢?研究人員從休眠、轉(zhuǎn)移和無腫瘤細胞三組中分別提取自然殺傷細胞進行對比,結(jié)果顯示,當休眠組與轉(zhuǎn)移組做對比時,自然殺傷細胞與細胞因子編碼途徑緊密相關(guān),其中就包括腫瘤壞死因子(TNF)與干擾素-γ(IFN-γ),這兩類在激活自然殺傷細胞與誘導(dǎo)腫瘤細胞生長停滯時扮演著重要角色。經(jīng)過進一步的試驗證實,自然殺傷細胞可以通過干擾素-γ誘導(dǎo)腫瘤細胞處于靜止狀態(tài),從而致使腫瘤細胞進入休眠。

 

休眠與轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的自然殺傷細胞基因表達,以及干擾素-γ的分布

除了研究腫瘤休眠機制,研究人員也對腫瘤細胞從休眠進入激活的過程進行了研究,他們從腫瘤轉(zhuǎn)移組中發(fā)現(xiàn)了端倪。在腫瘤轉(zhuǎn)移組間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)了一種編碼活化肝星狀細胞(activated hepatic stellate cells, aHSCs)標志物的特殊轉(zhuǎn)錄因子,而活化肝星狀細胞是肌肉纖維化的主要驅(qū)動因素,這一現(xiàn)象通常發(fā)生在癌癥發(fā)病之前。在經(jīng)過與無腫瘤細胞組進行數(shù)據(jù)對比后,結(jié)果表明,活化肝星狀細胞的激增會阻礙自然殺傷細胞的增殖,從而將腫瘤細胞從休眠狀態(tài)中激活。

 

休眠組與轉(zhuǎn)移組的肝星狀細胞基因表達熱圖

活化肝星狀細胞能做到這一點,與其背后的一種趨化因子CXCL12有關(guān)。CXCL12能夠通過其受體CXCR4 將腫瘤細胞向易轉(zhuǎn)移組織進行轉(zhuǎn)移,同時研究人員推測,它或許能夠抑制肝臟內(nèi)自然殺傷細胞的活躍狀態(tài),阻礙其增殖。而試驗也驗證了這一推論,CXCL12并不會受到自然殺傷細胞的抑制,反而會限制從乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中分離出的血源性自然殺傷細胞的增殖。

 

CXCL12對自然殺傷細胞數(shù)量的影響

在整個試驗進程中,研究人員還對癌細胞轉(zhuǎn)移的療法進行了研究,其中便用到了白介素-15(IL-15)。研究發(fā)現(xiàn),IL-15 能夠激活T細胞與自然殺傷細胞的增殖,刺激干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生,解除CXCL12的抑制,從而誘導(dǎo)腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)。

這一研究表明,通過增加自然殺傷細胞數(shù)目、使用干擾素-γ或者抑制肝星狀細胞對自然殺傷細胞的作用來預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移將成為一種值得研究的手段。希望這一方法在日后能夠應(yīng)用落地,為癌癥患者帶來更多希望。

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